No existe una definición aceptada de lo que constituye el comienzo del efecto antidepresivo, y esto limita la evaluación de la validez de muchos informes comparativos. Para clarificar la naturaleza de los métodos de comparación necesarios, se propone separar conceptualmente dos preguntas de investigación distintas: 1) ¿cuándo comienzan a actuar clínicamente los medicamentos antidepresivos? y 2) ¿producen todos los medicamentos antidepresivos el alivio de los síntomas en los pacientes dentro de un período de tiempo similar? Se puede hacer también una distinción metodológica en función de si el comienzo del efecto de un antidepresivo se evalúa como si tuviera una cualidad absoluta (“rápido”) o como si fuera rápido en relación con otros tratamientos (“más rápido”). La elección de objetivo ayudará a definir el enfoque metodológico, la aplicabilidad de los resultados y las dificultades a las que es preciso dirigirse. Describir un antidepresivo como una sustancia que muestra un comienzo “rápido” o “más rápido” de la respuesta requiere que se trate de definir en cualquier caso (en términos que se puedan generalizar) la naturaleza de la comparación (¿más rápido que qué?), la naturaleza del efecto (¿más rápido para hacer qué?) y la población en la que este efecto se puede esperar (más rápido en quién?). Se revisan algunos detalles de los enfoques metodológicos y se hacen propuestas para diseños de estudio.

Varios autores han planteado la cuestión del comienzo temprano de la acción (EOA) de un antidepresivo. Por desgracia, hasta ahora no existe consenso ni convención sobre las definiciones de EOA, o sobre las medidas y los métodos de las evaluaciones. Hay varios enfoques completamente diferentes para el análisis estadístico de los datos. Nuestro objetivo era comparar los resultados con respecto al EOA obtenidos por técnicas estadísticas diferentes aplicadas sobre un conjunto de datos que fue generado por varios ensayos doble ciego concluyentes e independientes distribuidos al azar controlados con placebo con dos antidepresivos. Se utilizaron las técnicas estadísticas siguientes: 1) la detección de diferencias estadísticamente significativas por primera vez; 2) la detección de diferencias estadísticamente significativas y clínicamente pertinentes por primera vez; 3) el análisis de patrones; 4) el análisis de supervivencia clásico sin “respuesta sostenida”; 5) el análisis de supervivencia con respuesta sostenida. Se debaten las ventajas e inconvenientes de los diferentes métodos.

En un metaanálisis de fluoxetina, inhibidor selectivode la recaptación de serotonina (n = 440) y de moclo bemida, inhibidor reversible y selectivo de la monoamino oxidasa A (n = 437), investigamos el curso temporal de la mejoría durante 6 semanas para estas dos clases de antidepresivos. Se aplicaron dos enfoques metodológicos diferentes: (1) el análisis de varianza con medidas repetidas en combinación con análisis de regresión, y (2) un enfoque de análisis de supervivencia que nos permitió determinar el comienzo de la mejoría para el paciente individual, distinguir entre los pacientes que mejoraban pronto y los que mejoraban tarde, evaluar el valor predictivo de la mejoría tempra na y procesar adecuadamente las retiradas prematuras. Los dos antidepresivos, que tienen grandes diferencias bioquímicas y farmacológicas, produjeron tasas de respuesta y abandono prácticamente idénticas, y no mostraron diferencias con respecto al curso temporal de la mejoría. El comienzo de la mejoría se produjo en más de la mitad de los pacien tes dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento, y la mejoría temprana predecía muy bien la evolución posterior. En particular, no había indicios de un comienzo retardado de la acción de los antidepresivos. Proponemos que los estudios futuros se deben estandarizar con respecto al período de limpieza del organismo y a una densidad suficientemen te alta de las evaluaciones durante las dos primeras semanas del ensayo. Así, las muestras de pacientes se pueden subdividir de manera reproducible en pacientes con remisión temprana, con remisión tardía, con remisión parcial y sin remisión. Esto, a su vez, puede ayudar a identificar a los “verdaderos” pacientes con respuesta al medicamento y des cubrir por qué la recuperación “se atasca” en algunos pacientes. Datos de los que disponen ya las compañías farma céuticas se deberían analizar de nuevo a este respecto.

El comienzo de la actividad de los antidepresivos es un criterio de eficacia importante clínica y teórica mente. Estimamos el comienzo de la actividad por un enfoque de análisis de regresión intraindividual. Se supone que el tratamiento eficiente causa un cambio rápido de las puntuaciones de depresión desde un nivel de línea de base a un nivel final. De este supuesto se deriva un número limitado de oportunidades para que se produzca el comienzo de la actividad. Estas oportunidades corresponden a modelos de regresión diferentes que se estiman para el curso de la depresión de cada paciente. El día de comienzo se concluye a partir del modelo de regresión que produce el mejor ajuste a la curva de depresión empírica. Se comunican los resultados de un ensayo clínico doble ciego que comparó la mianserina y la amitriptilina (n = 28). El enfoque metodológico confirma que las estimaciones realizadas por los médicos muestran un comienzo significativamente más temprano de la actividad que las autoevaluaciones de los propios pacien tes. La D-S muestra también un comienzo de la actividad significativamente anterior de la mianserina en comparación con la amitriptilina. La discusión pone de relieve los aspectos metodológicos.

Varias escalas del observador muy conocidas, incluidas la Escala de Valoración Psiquiátrica de Hamilton para la Depresión (HAM-D), la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery y Åsberg (MADRS), la Escala de Evaluación de la Depresión Mayor (MDS), la Escala de Melancolía (MES) y el Inventario para Síntomas Depresivos (IDS), utilizadas para medir la gravedad de los estados depresivos, se han comparado con arreglo a su sensibilidad en un ensayo abierto que incluía a pacientes tratados con una combinación de citalopram y mianserina. Los pacientes cumplían los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico (DSM)-IV para episodio depresivo mayor y todos puntuaban 18 o más en la HAM-D antes del tratamiento. El comienzo de la acción antidepresiva se definió como una mejoría en las puntuaciones de la escala de evaluación del 25% o más de las puntuaciones previas al tratamiento. Una respuesta al tratamiento se definió como una reducción de 50% o más en las puntuaciones previas. Los resultados mostraron que el número de días de tratamiento hasta la mejoría fue de 11 a 13, sin diferencia entre las escalas. Los días hasta la respuesta fueron entre 18 y 21, sin diferencia entre las escalas. En conclusión, se encontró que las escalas de depresión eran iguales en cuanto a su capacidad para detectar cambios en los síntomas depresivos durante el tratamiento. La media de días hasta la respuesta fue 19 para la combinación de citalopram y mianserina. Esta respuesta es similar a la obtenida para la combinación de fluoxetina y pinolol.

Nuestro propósito era determinar el efecto del tratamiento de risperidona en monoterapia sobre la discapacidad y sobre la calidad de vida de 318 pacientes esquizofrénicos ambulatorios que habían sido tratados antes con otros neurolépticos. Los pacientes fueron evaluados en la línea de base y a los dos, cuatro y ocho meses utilizando la BPRS, la CGI, la WHO/DDS y la SF-36. Las puntuaciones de la BPRS mostraron una disminución significativa en el segundo mes, tanto en la puntuación total como en cada uno de los tres grupos negativo, positivo y de depresión/ansiedad. Las puntuaciones de la WHO/DDS disminuyeron significativamente tanto en la puntuación global (de 51,8 a 37,4, P < 0,0001) como en las cuatro dimensiones. Las puntuaciones de la escala SF-36 y las medidas de resumen mostraron una mejoría significativa después de ocho meses de tratamiento de risperidona. El tratamiento a largo plazo (ocho meses) de risperidona tiene un efecto positivo sobre la evolución clínica y psicosocial. Las mujeres, los pacientes paranoides y los pacientes sin historia de uso-abuso de sustancias mostraron mejorías mayores en la calidad de vida.

Durante los 20 últimos años, la evaluación del efecto de los nuevos tratamientos farmacéuticos sobre la calidad de vida (QoL) de un paciente o grupo de pacientes se ha abordado de numerosas maneras. Se han empleado técnicas tan diversas como las que van desde las preguntas individuales hasta escalas multidimensionales que requieren que asesores adiestrados dediquen varias horas a cada evaluación, desde las preguntas genéricas sobre cómo podría haber cambiado la vida a problemas específicos como la capacidad para utilizar un cepillo de dientes. En la industria farmacéutica, el énfasis está en el registro de un producto con los responsables de licencias nacionales. Cada uno de ellos ha tendido a ver la cuestión desde una perspectiva diferente, lo que ha llevado a que el diseño de los estudios sea distinto en diversos países, e incluso diferente a lo largo del tiempo dentro de un país. Este artículo pone de relieve los pasos estadísticos básicos necesarios para asegurar que una medida de QoL se registra apropiadamente, aunque conservando flexibilidad suficiente para apoyar el registro en varios países. Se incluyen aspectos sobre el posible diseño de estudios para ayudar a desarrollar algunos conceptos simples sobre el análisis y luego la interpretación de los resultados. No es intención del artículo proporcionar la respuesta, sino simplemente proporcionar las herramientas para desarrollarla con vigor. Dicho en pocas palabras, con el enfoque correcto son factibles soluciones genéricas y estas soluciones tendrán mayor utilidad. El reto es reconocer qué es exactamente la QoL, y no apartarse de ello.

El rasgo principal de los estudios observacionales es la representación de las condiciones de tratamiento naturalistas. Por contraste con los ensayos clínicos, los estudios observacionales permiten la evaluación y cuantificación de los perfiles de acontecimientos adversos de los medicamentos en condiciones de “vida real”. El precio por esta opor tunidad indiscutible es la propensión a factores distorsionadores, que pueden agravar la interpretación de los resultados del estudio. Por tanto, el análisis de los resultados de los estudios observacionales tiene que controlar los factores que potencialmente influyen y reconsiderar posibles opciones que expliquen las asociaciones observadas. Los factores dis torsionadores más importantes, que se deben tener en cuenta durante el análisis y la interpretación, son la comunica ción menor, la selección de acontecimientos, el sesgo, la confusión de factores y el uso inadecuado. Los autores y los lectores de los resultados de estos estudios deberían ser conscientes de estas posibles fuentes de error para derivar un beneficio óptimo de este enfoque de estudio.